Κατά την κήρυξη της επανάστασης Μόρα Βαλέσης ήταν ο Χουρσίτ Πασάς. Το 1820 η πόλη αριθμούσε πληθυσμό μεγαλύτερο των 20.000 κατοίκων, από τους οποίους 13.000 ήταν Έλληνες, 7.000 Τούρκοι, και 400 Εβραίοι. Η πόλη διέθετε ισχυρή οχύρωση για την εποχή. Το τείχος της είχε ύψος 5-6 μέτρων, πάχος 2 μέτρων και ολικό μήκος 3.500 μέτρων. Συνολικά υπήρχαν 7 πύλες με διπλές πολεμίστρες και τάπιες (πύργοι) εξοπλισμένες με μεγάλα κανόνια και τηλεβόλα. Στο βόρειο άκρο των τειχών, πάνω σε ύψωμα (στη θέση της σημερινής Δεξαμενής) υπήρχε ένας μεγάλος προμαχώνας, η μεγάλη Τάπια.
Λίγο πριν την έκρηξη της επανάστασης, οι Τούρκοι είχαν εξαπολύσει διωγμό κατά του ελληνικού στοιχείου, φοβούμενοι για έναρξη των ελληνικών επιχειρήσεων κατά της πόλης. Ηρωική υπήρξε η στάση πολλών προκρίτων και αρχιερέων που πρόσφεραν τους εαυτούς τους σαν ομήρους στις Τουρκικές αρχές, για να μη γίνει η πόλη αντικείμενο επίθεσης εκ μέρους των επαναστατών. Στη συνέχεια συνελήφθησαν με δόλο από τον Χουρσίτ Πασά, κλείστηκαν στις φυλακές της πόλης, και πολλοί βασανίστηκαν και θανατώθηκαν.
Αμέσως μετά την έκρηξη της επανάστασης, ο Γέρος του Μοριά, σε αντίθεση με τις διαφορετικές απόψεις των άλλων στρατιωτικών αρχηγών που ετάσσοντο υπέρ της πολιορκίας και της εκπόρθησης πρώτα των μικρών μεσσηνιακών κάστρων, είχε κατανοήσει πως η κατάληψη της Τριπολιτσάς θα ήταν πρωταρχικής σημασίας για την επανάσταση, αφού θα επέτρεπε στις ελληνικές δυνάμεις να ελέγχουν τον Μοριά και να καταλάβουν ευκολότερα τις υπόλοιπες περιοχές. Πίστευε σθεναρά ότι δεν έπρεπε αυτές να πολυδιασπαστούν, αλλά να συγκεντρωθούν στην πολιορκία ενός μεγάλου στόχου, της Τριπολιτσάς. Εξάλλου, ο τουρκικός στρατός θα μπορούσε, με ορμητήριο την Τρίπολη, να διαλύσει τις πολιορκίες άλλων κάστρων και να καταπνίξει τον Αγώνα. Τελικά η γνώμη του επικράτησε και έτσι η κατάληψη της Τρίπολης αποτέλεσε τον πρώτο στόχο των επαναστατών.
Πριν την κήρυξη της επανάστασης ο διοικητής του Μοριά Χουρσίτ πασάς είχε εκστρατεύσει με διαταγή της Πύλης στην Ήπειρο για να καταστείλει την εξέγερση του Αλή πασά. Στη θέση του ο Χουρσίτ άφησε το Μεχμέτ Σαλίχ πασά. Με την κήρυξη της επανάστασης, ο Χουρσίτ πασάς έστειλε στο Μοριά δύναμη από 4000 Τουρκαλβανούς υπό τον Μουσταφά πασά (Μουσταφάμπεη) για να ενισχύσει την πολιορκούμενη πόλη. Ο Μουσταφάμπεης κατά την κάθοδό του προς την Τρίπολη σάρωσε όποια επαναστατική εστία βρήκε στο δρόμο του, πυρπόλησε τη Βοστίτσα (Αίγιο), έλυσε την πολιορκία του Άργους και της Ακροκορίνθου και τελικά μπήκε στην πολιορκημένη πόλη στις 6 Μαΐου του 1821. Ο Κολοκοτρώνης πάντως επέτρεψε στον Μουσταφά να περάσει δίχως μάχη, γιατί προτίμησε να έχει τους Τούρκους συγκεντρωμένους μέσα στην πόλη. Έτσι την πόλη υπεράσπιζαν συνολικά 10.000 Τουρκαλβανοί με αρχηγό τον Μουσταφάμπεη.
Για την αποτελεσματική πολιορκία της πόλης ο Κολοκοτρώνης με τους άλλους στρατιωτικούς αρχηγούς εγκατέστησε γύρω από την Τρίπολη στρατόπεδα, (στην Καρύταινα, στο Βαλτέτσι, στα Βέρβαινα, στην Πιάνα κλπ.), συγκεντρώνοντας δυνάμεις, οργανώνοντας τους αγωνιστές καθώς και τον ανεφοδιασμό τους και συντονίζοντας τις πολεμικές επιχειρήσεις γύρω από την πόλη. Συνεχείς προσπάθειες των πολιορκούμενων να διασπάσουν τον κλοιό αποτύγχαναν αφού αποκρούοντο από τους επαναστάτες που είχαν καλά οργανωθεί και οχυρωθεί στις γύρω ορεινές περιοχές του Μαινάλου και είχαν αποκλείσει τα κρίσιμα περάσματα. Οι ελληνικές δυνάμεις που λάβαιναν μέρος στην πολιορκία περιελάμβαναν 10.000 άνδρες περίπου.
Μετά τις 20 Ιουλίου του 1821 οι πολιορκούμενοι Τούρκοι είχαν φθάσει τις 15.000. Στον παραπάνω πληθυσμό προστέθηκαν στο μεταξύ και αρκετοί Τούρκοι κάτοικοι που κατέφθαναν από διάφορες περιοχές (Ζούρτσα, Ανδρίτσαινα, Καρύταινα κ.λ.π.) για να βρούν προστασία. Έτσι μαζί με τους 4.000 άνδρες του Μουσταφάμπεη, ο αριθμός των πολιορκούμενων ξεπερνούσε τις 30.000 κατοίκους και κατ’ άλλους 35.000. Για να αντιμετωπίσουν την έλλειψη τροφίμων, οι Τούρκοι άρχισαν να διώχνουν από την πόλη τις ελληνικές οικογένειες.
Αποφασιστικής σημασίας για την έκβαση της πολιορκίας της Τριπολιτσάς στάθηκε η νίκη στο Βαλτέτσι (12-13 Μαΐου 1821) εναντίον ισχυρής τουρκικής δύναμης με αρχηγό το Μουσταφάμπεη. Ο Μουσταφά, επικεφαλής ισχυρού σώματος 4000 ανδρών, επεχείρησε να αιφνιδιάσει τους στρατοπεδευμένους Έλληνες στο Βαλτέτσι. Οι λίγοι υπερασπιστές του στρατοπέδου, αμύνθηκαν ηρωικά. Στη συνέχεια κατέφθασαν προς ενίσχυση και άλλα ελληνικά σώματα και οι Έλληνες με τους Κολοκοτρώνη, Πλαπούτα, Αναγνωσταρά και άλλους αντεπετέθησαν και κατατρόπωσαν τους Τούρκους που υπέστησαν μεγάλη πανωλεθρία και σημαντικές απώλειες.
Μετά τη σημαντική νίκη αυτή, καθώς και τις νίκες στα Δολιανά (18 Μαΐου 1821), στα Βέρβαινα, στη Γράνα και στο Καπαρέλι, ο κλοιός άρχισε να σφίγγει γύρω από την πόλη. Τα επαναστατικά σώματα με αρχηγούς το Θ. Κολοκοτρώνη, Δ. Υψηλάντη, Δ. Πλαπούτα, Αναγνωσταρά, Γιατράκο και άλλους προωθήθηκαν και κατέλαβαν θέσεις γύρω από την Τριπολιτσά, πιάνοντας όλα τα υψώματα και αποκλείοντας όλες τις διαβάσεις. Η θέση των πολιορκούμενων είχε γίνει πια δραματική αφού η πόλη υπέφερε από αρρώστιες και από έλλειψη τροφίμων και νερού. Τότε οι Αλβανοί ήλθαν σε διαπραγμάτευση με τον Κολοκοτρώνη και μετά από συμφωνία έφυγαν υπό την προστασία του Δημ. Πλαπούτα και πέρασαν στη Ρούμελη. Και ενώ άρχιζε να διαφαίνεται η πτώση της πόλης, με τους πολιορκούμενους να έχουν αρχίσει να διαπραγματεύονται την παράδοσή της, τελικά, στις 23 Σεπτεμβρίου 1821, μετά από πεντάμηνη πολιορκία, ένα τυχαίο περιστατικό ήλθε να επιταχύνει την τελική της έκβαση. Την μέρα εκείνη μάλιστα οι Τούρκοι έκαναν σύσκεψη στο σεράϊ για να αποφασίσουν για την παράδοση της πόλης.
Ένας Τσάκωνας αγωνιστής από τον Πραστό, ο Μανώλης Δούνιας, που είχε φιλία με ένα Τούρκο τηλεβολιστή και τον επισκεπτόταν κρυφά στην τάπια του Ναυπλίου ανταλλάσσοντας τρόφιμα με τουρκικά όπλα, κατάφερε μαζί με δύο άλλους Τσάκωνες να εξουδετερώσει τους φρουρούς και να καταλάβει το τηλεβολείο. Αμέσως το έστρεψε κατά της πόλης και έβαλε κατά του σαραγιού. Ο ιστορικός Νικόλαος Σπηλιάδης, από τους σπουδαιότερους ιστοριογράφους του Αγώνα, που έζησε τα γεγονότα γράφει στα “Απομνημονεύματά” του για το περιστατικό αυτό:
“O Μανώλης Δούνιας από τον Πραστόν… ‘Ήταν ημέρα Παρασκευή, εικοστή τρίτη του Σεπτεμβρίου 1821… και ο Δούνιας ανεβαίνει το τείχος επί σκοπώ να εξαγάγει τον Τούρκον… Κατόπιν τούτου έδραμον άλλοι και ανεβαίνουσιν ωσαύτως. Κατόπι δε τούτων και άλλοι, ό,τε αδελφός του Κεφάλα και ο Διονύσιος Βασιλείου, και όρμησαν τινές εν ριπή οφθαλμού εις το επί της πύλης (του Ναυπλίου) πυροβολοστάσιον, στρέφωσι τα πυροβόλα προς την πόλιν… “.
Τότε και άλλοι Έλληνες που ήταν εκεί κοντά σκαρφάλωσαν με σχοινί στα τείχη και άνοιξαν τις πύλες του Ναυπλίου και του Μυστρά. Από αυτές ξεχύθηκαν τα σώματα από τα κοντινά υψώματα της Βολιμής και του Αγίου Σώστη υπό τους Κεφάλα, Ζαφειρόπουλο, Παπαπαναστάση και άλλους που σύντομα άνοιξαν όλες τις καστρόπορτες από όπου εφόρμησαν και οι υπόλοιπες ελληνικές δυνάμεις. Οι Τούρκοι πρόβαλαν λυσσασμένη αντίσταση και έγινε φοβερή μάχη σώμα με σώμα στους δρόμους της πόλης. Οι επαναστάτες όμως ήσαν πλέον ασυγκράτητοι και παθιασμένοι και κατάφεραν γρήγορα να εξουδετερώσουν κάθε αντίσταση.
Πολλοί Τούρκοι οχυρώθηκαν στα σπίτια από όπου απεγνωσμένα αμύνοντο, αλλά οι επαναστάτες έβαζαν φωτιά και τους έκαιγαν ή τους ανάγκαζαν να βγούν. Στο τέλος έπεσε και η μεγάλη Τάπια, τελευταίο σημείο αντίστασης των Τούρκων. Επακολούθησε ανηλεής σφαγή των Τούρκων, στρατιωτών και αμάχων, από τους διψασμένους για εκδίκηση Έλληνες – παρά τις προσπάθειες αρκετών οπλαρχηγών να διασώσουν τους αιχμαλώτους-, και η Τριπολιτσά παραδόθηκε στις φλόγες.
Ο Κολοκοτρώνης πάντως τήρησε την υπόσχεσή του στον αρχηγό των Αλβανών Αχμέτ Μπέη να μην πειράξει όσους Αλβανούς απέμειναν στην πόλη, τους οποίους και άφησε να φύγουν για την Ήπειρο. Από την εκδικητική μανία των Ελλήνων πέρασαν και ορισμένοι Έλληνες κάτοικοι που είχαν αντιταχθεί στην Επανάσταση, καθώς και οι Εβραίοι της πόλης, αφού οι επαναστάτες δεν είχαν ξεχάσει τη συμμετοχή των Εβραίων στη πρόσφατη διαπόμπευση στην Πόλη του πτώματος του Γρηγορίου του Ε’.
Ο Γενναίος, γιος του Θεόδωρου Κολοκοτρώνη, γράφει στα “Υπομνήματα” (1821-1827) για άλωση της Τριπολιτσάς: “Οι Έλληνες εν διαστήματι τριών ημερών εφόνευσαν υπέρ τους 5.000 μαχητάς και ηχμαλώτισαν υπέρ τους 7300 παντός γένους και ηλικίας και εκ των 13.000 εντοπίων και ξένων οίτινες ήτον εις Τρίπολιν, μόλις 1.500 Αλβανοί κατ’ έλεος του Κολοκοτρώνη, εσώθησαν, οίτινες συνοδευθέντες υπό τον Πλαπούτα μέχρι της Βοστίτσας, ασφαλώς απεβιβάσθησαν εις την Ρούμελην. Έλληνες εις την περίστασιν ταύτην εφονεύθησαν περί τους 150”.
Η άλωση της Τριπολιτσάς υπήρξε αποφασιστικής σημασίας για την εδραίωση και την εξέλιξη της Επανάστασης, ενώ τόνωσε σημαντικά το ηθικό των εξεγερμένων Ελλήνων. Η πιο σημαντική εστία τουρκικής αντίστασης στη νότια Ελλάδα είχε πλέον εξαλειφθεί, ενώ οι επαναστατικές δυνάμεις μπορούσαν πλέον να στραφούν προς άλλα τουρκοκρατούμενα οχυρά και πόλεις. Στα χέρια των Ελλήνων περιήλθαν χιλιάδες όπλα και μεγάλες ποσότητες πολεμοφοδίων που θα τα χρησιμοποιούσαν για ενίσχυση του αγώνα σε άλλες επιχειρήσεις, όπως στις πολιορκίες της Μεθώνης, της Πάτρας και του Ναυπλίου.